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Protocolos terapêuticos de Estimulação Magnética Transcraniana em Depressão

A primeira publicação com uso de rTMS em Córtex Frontal Dorsolateral esquerdo para depressão foi de Mark George e Robert Post em 1995, logo seguida por outro relato de Pascual-Leone em 1996. A escolha desse alvo foi baseada em um análise, feita pelos mesmos autores, da evidência de neuroimagem funcional e estrutural da época (SPECT e RM estrutural), e a escolha de parâmetros baseada em mecanismos celulares de memória.

Entre as milhares de publicações que se seguiram nos 22 anos desde esses estudos pioneiros, queremos chamar atenção aos temas que começam a formar os contornos da próxima geração de protocolos da rTMS terapêutica, alguns deles já com grau de evidência suficiente para a prática clínica:

  • Novos alvos terapêuticos: o córtex frontal dorsomedial, atingido facilmente com uma bobina duplo cone, pode ser um alvo melhor que o dorsolateral, ao menos em uma parte dos pacientes, como demonstrou Downar em 2015.
  • Redução do tempo de sessão e TMS com múltiplos alvos por sessão: Já foi demonstrado em um grande estudo a equivalência de eficácia entre uma sessão de theta-burst com 6 minutos e uma de HF-TMS com 30 minutos, abrindo possibilidade também para aumentar eficácia cobrindo 2 "biotipos" de depressão com aplicação de rTMS a 2 alvos na mesma sessão.
  • Redução do tempo de tratamento: ao invés das 4 a 6 semanas para obter o máximo de resposta, protocolos com maior número de pulsos e múltiplas sessões por dia (TMS acelerada) tem sido capazes de reduzir para 2 semanas ou até apenas 2 dias o tempo necessáriode treinamento para resposta.
  • Técnicas de potencialização de resposta:
  • Já se demonstrou aumento de eficácia da TMS inibitória na depressão usando a técnica de Priming. O método tem potencial de uso também em reabilitação motora, tinitus e outras situações em que se busca potencializar a inibição.
  • É possível prever qual paciente irá responder à TMS? Métodos de neuroimagem funcional conseguiram decifrar ao menos parte da heterogeneidade da depressão e prever, com até 94% de acerto, quais pacientes irão responder à TMS.

TMS DLPFC

Os estudos que estabeleceram a rTMS como um método terapêutico com grau A de evidência no tratamento para depressão resistente a medicamentos usaram rTMS unilateral em Córtex Frontal Dorsolateral esquerdo.

Embora diferentes protocolos tenham demonstrado eficácia inequívoca, os índices de remissão em pacientes com maior refratariedade tiveram grande variação (desde 14 até 50% de remissão) e recentemente tem sido estudados novos parâmetros e layouts de bobina com o objetivo de aumentar essa taxa de resposta.

Antes de considerar variações, no entando, é fundamental o uso e conhecimento dos parâmetros já consagrados e das lições que esses estudos nos trouxeram. Nessa página resumimos os protocolos de rTMS unilateral mais importantes.

Também incluímos nessa página, para comparação com a TMS, um resumo de achados do STAR-D, o maior estudo já feito sobre a abordagem escalonada medicamentosa no tratamento da depressão.

10Hz CFDLE Fig-8 (Opt-TMS)    10Hz CFDLE Fig-8 (O'Reardon)

STAR-D (para comparar com TMS)

Carpenter e Demitrack (EUA, 2012, 42 centros)

Escalas de avaliação usadas como critério de resposta: CGI-S (avaliada pelo clínico), IDS-SR 30 (auto-avaliação pelo paciente), PHQ-9 (auto-avaliação pelo paciente). Avaliações na entrada, a 2, 4 (ou tempo de máxima resposta) e 6 semanas (quanto indicado).

Perfil dos pacientes: 307 pacientes com depressão sem psicose, IDS-SR30 médio de 45.7 (39 a 48: depressão severa, 49 a 84: depressão muito severa), falha de ao menos um medicamento (média de 2.5 medicamentos no episódio atual e 3.6 na vida), foi permitido continuar uso de antidepressivos quando a retirada pudesse produzir sintomas.

Protocolo: Tratamento por 4 a 6 semanas com protocolo FDA Neuronetics (Figura-de-oito Iron core 10hz, 120% do limiar, trens de 4s, pausas de 26s, total 3000 pulsos em CFDL esq localizado 5cm à frente do hot-spot da mão direita. 5 sessões por semana.)

Efeitos adversos: houve uma crise convulsiva durante a sessão em uma paciente que estava usando também dextroanfetamina, bupropiona e sertralina. Com base nos dados de vigilância do FDA (6 crises de 2008 a 2012) estima-se que o risco de crise relacionada à TMS seja de 0.003%, bem menor que o risco relacionado à bupropiona (0.35 a 0.44%) ou o relacionado a anfetamina.

Resultados: Dos 307 pacientes, 58% tiveram resposta e 37% remissão pela CGI-S (ou 41.5% e 26.5% pela IDS-SR30). Houve pouca diferença na resposta entre pacientes com resistência a 1 medicamento (n=140, 59% resposta, 40% remissão - CGI-S) ou 2 ou mais medicamentos (n=167, 57% resposta, 35% remissão - CGI-S).

Protocolo Opt-TMS 2010 (Mark George, EUA, Multicêntrico)

Estudo Classe I. N=190 (Ativo=92, placebo=98).

Perfil dos pacientes: Depressão unipolar moderada ou severa (escore na escala de Hamilton de 24 itens ≥20) com resistência moderada a medicações (em média esses pacientes haviam deixado de responder a 3 medicações ao longo da vida).

Nota: Antes de começar tratamento com TMS ficaram 2 semanas sem medicação e continuaram sem medicação durante todo tratamento.

Alvo: Atualmente a regra adotada é posicionar em CFDL E (Córtex Frontal Dorsolateral esquerdo) localizado pelo ponto F3 do sistema 10-20, mas esse estudo localizou CFDL de uma maneira trabalhosa, pelo ponto 5 ou 6cm adiante da área motora (em 2/3 5cm e em 1/3 6cm), com base em correção por exame de Ressonância feito com marcação de ponto por cápsula de Vitamina E.
O protocolo: Bobina em figura-de-oito "iron core", 120% do limiar motor em CFDL E, 10Hz por 4 segundos, pausa de 26 segundos, 75 trens (Total de 3000 pulsos em 37.5 minutos) em sessões diárias (de segunda a sexta) por 3 semanas, prolongadas por até mais 3 se houvesse melhora do escore em HAM-D-24 ≥30% nas primeiras 3 semanas. Se nas semanas 4 a 6, em avaliações de HAM-D feitas 2 vezes por semana, havia contínua melhora, o tratamento continuava. Com esse critério, o tratamento mais prolongado durou 5 semanas.

Efeitos adversos: Apenas 5 pacientes (5%) deixaram o tratamento, 4 deles na primeira sessão por apresentarem dor de cabeça e 1 por um episódio de síncope que foi julgado como não relacionado ao estudo. A presença de dor de cabeça no grupo placebo (que recebeu estimulação elétrica cutânea para mimetizar a sensação da TMS) não foi estatisticamente maior que no grupo ativo, mas os que abandonaram tratamento foram todos do grupo ativo.

Critério de resposta: O critério principal foi rigoroso: remissão definida por escore HAM-D-24≤3 ou 2 escores consecutivos≤10. Critério secundário: melhora definida como redução ≤50% em HAM-D-24. Foi também usada a escala auto aplicável IDS-SR, em que os escores tiveram maior significância para detectar a resposta (p=0.001).

Resultados na fase I: A taxa de remissão no grupo ativo foi de 14.1% e no grupo placebo foi de 5.1% (p=0.02). A maioria remitiu até o início da quarta semana.

Resultados na fase II: Dos 190 pacientes que entraram na fase I, 144 receberam placebo ou ativo por 3 semanas, não tiveram ao menos 30% de melhora e foram movidos à fase II, em que o tratamento era aberto (todos receberam tratamento ativo).

Nesse grupo a taxa de resposta foi de 30.2%.

Comentários: Seria esperada uma remissão maior de um tratamento que exige ao menos 3 semanas de sessões diárias, mas eram pacientes que falharam em responder em média a 3 medicações ao longo da vida, população em que, no estudo Star-D (de abordagem escalonada para depressão), a taxa de resposta foi de 13% e de efeitos adversos 30.1% após um tratamento que exige 14 semanas (dados do nível 4 do estudo).

Comparado à taxa de resposta de 30.2% na fase aberta do estudo com TMS isolada, com efeitos adversos intoleráveis em 5.4%, já perceptíveis em 3 a 5 semanas de tratamento, a eficácia da TMS se torna mais evidente.

O estudo STAR-D não incluía grupos placebo, daí a comparação com a fase aberta do estudo de TMS ser mais adequada, mas mesmo que se use os resultados de eficácia da fase duplo cego (14.1% no grupo ativo), ainda há superioridade clara no perfil de efeitos adversos e no tempo de resposta.

É importante notar também que se os pacientes não estivessem sem medicação a taxa de remissão deveria ser maior, sinergia essa que já foi demonstrada em estudos com eletroconvulsoterapia.

Protocolo FDA 2007 (O'Reardon, EUA, Multicêntrico)

Estudo Classe I. N=301 (Ativo=155, placebo=146).

Perfil dos pacientes: Depressão unipolar moderada ou severa (escore na escala de Hamilton de 17 itens ≥20) com resistência a 1 a 4 medicações no episódio atual. Foram excluídos pacientes que já haviam feito ECT e não respondido. O grupo placebo usou uma bobina com escudo que aplicava apenas 10% da potência e produzia som semelhante ao da ativa.

Nota: Antes de começar tratamento com TMS ficaram 1 semana sem medicação e continuaram sem medicação durante todo tratamento.

Alvo: CFDL Esquerdo localizado 5cm adiante da área motora da mão, em plano oblíquo com rotação em direção à ponta do nariz.
O protocolo: Bobina em figura-de-oito "iron core", 120% do limiar motor em CFDL E, 10Hz por 4 segundos, pausa de 26 segundos, 75 trens (Total de 3000 pulsos em 37.5 minutos) em sessões diárias (de segunda a sexta) por 4 semanas, prolongados por mais 2 semanas se a melhora em HAM-D-17 ≥25%. Na primeira semana foi admitido o tratamento a 110% do limiar motor para melhorar a tolerabilidade.

Efeitos adversos: a frequência de abandono por efeitos adversos não foi significativamente diferente entre o grupo ativo e placebo (4.5% no ativo versus 3.4% no placebo)

Critério de resposta: O critério principal foi a melhora em MADRS medida na semana 4, com resposta definida como melhora de 50% e remissão definida como MADRS≤6 ou HAM-D-17≤8. Medidas secundárias foram o escore em MADRS e HAM-D-17 e HAM-D-24 com 6 semanas. Usaram também o escore de depressão auto-relatado IDS-SR30.

Resultados: A taxa de resposta (pela escala HAM-D-17) no grupo ativo foi sigficativamente melhor já na semana 4 (p=0.006). A taxa de remissão na semana 6 foi de 14.1% no grupo ativo e 5.2% no placebo. A trajetória de melhora nos sintomas indica que são necessárias ao menos 2 semanas de tratamento e é desejável um período de 6 semanas, já que metade das remissões ocorreram entre 4 e 6 semanas. Como no estudo Opt-TMS, os pacientes receberam apenas TMS e ficaram sem medicação alguma.

Comentários: Veja o comentário do estudo Opt-TMS, que também se aplica a esse, com resultados quase idênticos sobre o desempenho da TMS em uma população semelhante de pacientes.

Para efeito de comparação com a TMS: STAR-D 2006 (EUA, Multicêntrico)

Como importantes estudos com TMS foram aplicados em pacientes resistentes a até 4 medicações, é importante comparar as taxas de remissão com TMS às esperadas de nova tentativa de tratamento medicamentoso. Aqui listamos alguns dados do maior trabalho já feito sobre o tratamento escalonado da depressão, o estudo STAR-D, do qual participaram 41 centros.

Perfil dos pacientes: 4041 pacientes adultos (18 a 75 anos) com depressão unipolar moderada ou severa (escore na escala de Hamilton de 17 itens ≥14) sem bipolaridade, sem psicose, sem diagnóstico primário de TOC ou distúrbio alimentar e sem tratamento prévio com citalopram, sertralina, bupropion ou venlafaxina. Como 370 pacientes começaram o tratamento mas não fizeram nova visita, só foram computados 3671.

Tratamentos: Os pacientes foram submetidos a tratamento com citalopram e, caso não houvessem remitido em até 14 semanas, seu tratamento era modificado ou trocado em até 4 níveis. Cada etapa durava até 14 semanas.
Etapa 1 (3671 pacientes): Todos começaram com Citalopram 20mg e se não houvesse melhora de QIDS-SR16 de ao menos 20% a dose era aumentada a cada 4 semanas até 60mg.
Etapa 2 (1439 pacientes): Randomizados a Sertralina, bupropiona, venlafaxina, terapia cognitiva comportamental ou combinação de citalopram com bupriona ou buspirona ou terapia cognitiva comportamental.
Etapa 3 (390 pacientes): Randomizados a Mirtazapina, Nortriptilina ou combinação com Lítio ou T3
. Etapa 4 (123 pacientes): Venlafaxina + Mirtazapina ou Tranilcipromina.

Critério de resposta: Remissão definida por escore em QIDS-SR16 ≤5 ou HAM-D-17≤7. Relapso definido por QIDS-SR16≥11 ou HAM-D-17≥14. Resposta definida como redução de 50% no QIDS-SR16 basal.

Resultados: A cada nível, as taxas de remissão foram menores (36.8%, 30.6%, 13.7% e 13%, para os níveis 1 a 4), a fração de insucesso por efeitos adversos intoleráveis maior (16.3%, 19.5%, 25.6% e 30.1%) e a taxa de recaída entre os que entraram em follow-up maior (33.5%, 47.4%, 42.9%, 50%).

Também aumentou a cada nível a fração de pacientes que abandonaram o estudo sem justificativa (20.9%, 29.7%, 42.3% e 50% no nível 3b).

O estudo foi bastante criticado por ter assumido que, se essa grande quantidade de pacientes que adandonou o estudo tivesse permanecido, a taxa de sucesso terapêutico seria semelhante à dos que ficaram, desconsiderando que pacientes com maior propensão a efeitos adversos também podem ter maior propensão a deixar o estudo.

Com essa suposição, o estudo concluiu que seria possível obter remissão em 67% dos 3671 pacientes. Se, no entanto, os abandonos forem considerados insucessos e apenas os casos de remissão sem recaída e em follow-up forem computados, teríamos uma taxa de "remissão persistente" de apenas 23.5% (951 de 4041).

Comentários: Qualquer que seja a real taxa de sucesso dessa abordagem escalonada (entre 67% e 23.5%), chama atenção:

  • Altíssimo índice de resistência e de efeitos adversos intoleráveis, particularmente entre os que já passaram por 2 tentativas de tratamento na dose e no tempo recomendados
  • Prazo longo de tratamento para esgotar toda abordagem escalonada(no mínimo 1 ano e 2 meses para passar por todas as 4 etapas).

O protocolo de Downar em DMPFC bilateral a 10Hz

Avalie o paciente com a escala de Hamilton de 17 itens no início, a 2 semanas e 4 semanas. Downar não usou escalas auto-aplicáveis, mas se deseja uma versão que dispense entrevista, sugerimos a QIDS-SR16.

HAM-D-17 (versão online para o clínico)
QIDS-SR16 (versão online para o paciente)

Bobina: Duplo-cone a 120 graus (necessária pela maior profundidade de DMPFC em relação a DLPFC)

Alvo terapêutico: DMPFC bilateral, localizado na linha sagital média, acima do nasion em uma medida de 25.8% da distância nasion-inion. Para DMPFC à esquerda, angular a bobina no sentido direita-esquerda, para DMPFC à direita, angular no sentido oposto

Limiar motor: definido em hot-spot para contração do extensor longo do hálux em membros inferiores, próximo de vértex.

Parâmetros:
20 sessões a 10Hz, 120% do limiar motor, com trens de 5 segundos, pausas de 10 segundos, total de 3000 pulsos em DMPFC à esquerda seguidos de mais 3000 pulsos em DMPFC à esquerda. Total de 6000 pulsos por sessão.
Sessões aplicadas ao longo de 4 semanas, com 10 sessões adicionais àqueles que tiveram resposta sem remissão.

DMPFC e Theta-Burst (Downar 2015)



Perfil dos pacientes: 185 pacientes com depressão uni ou bipolar resistente a pelo menos duas medicações e ao menos uma no episódio atual, sem psicose, abuso de drogas ou distúrbios neurológicos. Os pacientes poderiam manter medicação antidepressiva se não houvesse mudança na dose desde ao menos 4 semanas antes do início da rTMS.

Escalas de avaliação utilizadas e critério de resposta: HAM-D-17, Beck II. Resposta definida como redução ≥50% e remissão como escore ≤7 para HAM-D-17 ou ≤12 para Beck II.

Alvo e bobina: DMPFC bilateral localizado por neuronavegação, bobina duplo-cone a 120º com angulação direita-esquerda ortogonal ao plano sagital (para DMPFC à esquerda) e com angulação esquerda-direita (para DMPFC à direita)

Protocolo grupo rTMS a 10hz (6000 pulsos em 30 minutos, n=98 pacientes): Limiar motor definido em hot-spot para contração de extensor do hálux. 20 sessões a 10Hz, 120% do limiar motor, com trens de 5 segundos, pausas de 10 segundos, total de 3000 pulsos em DMPFC à esquerda seguidos de mais 3000 pulsos em DMPFC à esquerda. Total de 6000 pulsos. Sessões aplicadas ao longo de 4 semanas, com 10 sessões adicionais àqueles que tiveram resposta sem remissão.
Nota: o limiar motor para o extensor do hálux em membros inferiores é cerca de 50% mais alto que o limiar em membros superiores.

Protocolo grupo Theta-burst (1200 pulsos em 6 minutos, n=87 pacientes): 20 sessões em Theta Burst, 120% do limiar motor, com trens de 5 bursts por segundo (5Hz) por 2 segundos, cada burst consistinto de 3 pulsos a 50Hz, com pausa de 8 segundos entre bursts, até total de 600 pulsos (3 minutos e 20 segundos) em DMPFC à esquerda, seguidos de mais 600 pulsos em DMPFC à direita.

Efeitos adversos: houve abandonos por dor de cabeça ou tontura em 1% no grupo rTMS 10Hz (1/98) e 4.5% no grupo iTBS (4/87). Essa diferença não foi significativa (p=0.19)

Resultados: as taxas de resposta em HAM-D-17 (50.6% em rTMS e 48.5% em iTBS, p=0.87) e remissão (38.5% em rTMS e 27.9% em iTBS, p=0.16) não foram significativamente diferentes. Entre os que tiveram remissão (com escore final em HAM-D-17 ≤7, a taxa de melhora ao longo do tempo foi similar em ambos grupos, com algumas remissões ocorrendo após 4 semanas de tratamento. O resultado dos grupos combinados foi de 49.7% de melhora e 33.5% de remissão em HAM-D-17.

Comentários: Embora as taxas de remissão e resposta nesse estudo com alvo em DMPFC não seja significativamente diferente de estudos abertos com alvo em DLPFC, não se pode descartar que a resposta tenha beneficiado um fração diferente da população de pacientes, porém de tamanho similar ao que se beneficia de tratamento em DLPFC.
O fato de mesmo um protocolo de apenas 6 minutos de theta-burst tenha tido sucesso, encoraja testar a possibilidade de uma sessão combinada com alvo tanto a DLPFC como DMPFC como forma de obter maior ganho de eficácia.
Outra importante conclusão desse estudo foi pela segurança do padrão de theta-burst em intensidade muito mais alta do que havia sido usada em outros estudos, onde era dado em doses sub-limiares. Mesmo usando como parâmetro o limiar motor em membros inferiores, que tende a ser 50% maior que o de membros superiores, e com tratamento a 120% desse limiar motor, o padrão em theta-burst foi seguro e bem tolerado.


Referências:

rTMS DLPFC

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Responsável pelo resumo: Edrin Vicente, Neurologia e Monitorização neurofisiológica intra-operatória, CRM SP 78867 (edrin@kandel.com.br)

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